Alnylam passe à la phase 3 de l’essai clinique mondial sur les résultats cardiovasculaires du zilebesiran

Alnylam Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq : ALNY), société leader dans le domaine des thérapies par ARN interférent, a annoncé aujourd’hui son intention de lancer un essai clinique de phase 3 sur les résultats cardiovasculaires (CVOT) afin d’évaluer le potentiel du zilebesiran à réduire le risque d’événements cardiovasculaires indésirables majeurs. Cette décision s’appuie sur les résultats du programme complet de phase 2 KARDIA, y compris les résultats de KARDIA-3 présentés aujourd’hui sous forme de résumé de dernière minute au congrès de la Société européenne de cardiologie (ESC) à Madrid, en Espagne. Le zilebesiran est un traitement expérimental à base d’ARNi administré par voie sous-cutanée qui, dans le cadre du programme de phase 2 KARDIA, a montré une réduction de la pression artérielle en ciblant l’angiotensinogène (AGT) exprimé dans le foie, le précurseur le plus en amont du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS), qui joue un rôle clé dans la régulation de la pression artérielle et a un impact sur la santé cardiovasculaire et rénale.

KARDIA-3, la troisième étude de phase 2 du programme KARDIA, a évalué l’efficacité et la sûreté d’emploi du zilebesiran chez des patients souffrant d’hypertension non contrôlée et présentant un risque cardiovasculaire élevé, traités par au moins deux antihypertenseurs. L’étude a atteint son objectif, qui était de fournir des informations sur la conception, la population de patients et la posologie pour l’étude CVOT de phase 3 mondiale, ZENITH (ZilebEsiraN CardIovascular OuTcome Study in Hypertension).

Les résultats de KARDIA-3 ont montré qu’une dose unique de 300 mg de zilebesiran entraînait une réduction cliniquement significative, ajustée par rapport au placebo, de la pression artérielle systolique (PAS) en consultation au critère d’évaluation principal à 3 mois (-5,0 mmHg ; p = 0,0431), avec des bénéfices soutenus jusqu’à 6 mois (-3,9 mmHg ; IC à 95 % : -8,5, 0,7). La dose de 600 mg n’a pas apporté de bénéfices supplémentaires au mois 3 (-3,3 mmHg ; p = 0,1830) ou au mois 6 (-3,6 mmHg ; IC à 95 % : -8,2, 1,0). Le test statistique de la variation de la PAS en cabinet médical au critère d’évaluation principal au mois 3 a été contrôlé pour la multiplicité, ce qui exigeait que les deux doses aient une valeur p < 0,05, ou qu’une dose ait une valeur p < 0,025, pour être considérées comme statistiquement significatives. Ainsi, l’étude n’a pas satisfait à la définition préétablie de la signification statistique.

Comme observé dans l’étude de phase 2 KARDIA-2, les résultats de KARDIA-3 confirment les effets synergiques biologiques de l’association du zilebesiran à un traitement contenant un diurétique. Chez les patients souffrant d’hypertension non contrôlée avec une PAS initiale ≥ 140, malgré un traitement par un diurétique et au moins un autre antihypertenseur, le zilebesiran a produit un effet renforcé avec des réductions observées de la PAS d’au moins 8 mmHg maintenues jusqu’à six mois.

Le zilebesiran a démontré une sécurité encourageante chez les patients présentant des comorbidités et suivant plusieurs traitements de fond, dont plus de 90 % recevaient un traitement par un inhibiteur de l’ECA ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA). Ces résultats confirment le potentiel du zilebesiran à être associé à n’importe quel antihypertenseur standard.

En conséquence, les demandes d’essais cliniques pour l’essai de phase 3 ZENITH ont été soumises aux autorités réglementaires mondiales. Alnylam et son partenaire Roche prévoient le lancement de l’essai d’ici la fin de l’année 2025. ZENITH sera un essai CVOT recrutant environ 11 000 patients et évaluant le zilebesiran (300 mg) tous les six mois par rapport à un placebo chez des patients souffrant d’hypertension non contrôlée, atteints d’une maladie cardiovasculaire établie ou présentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire, et traités par au moins deux antihypertenseurs, dont un diurétique.

« Les maladies cardiovasculaires, largement dues à une hypertension non contrôlée, constituent une crise sanitaire mondiale et restent la principale cause évitable de morbidité et de mortalité cardiovasculaires », déclare Pushkal Garg, directeur de la recherche et du développement chez Alnylam. « Les résultats de l’étude KARDIA-3 démontrent qu’une seule dose de zilebesiran permettait de contrôler la pression artérielle de manière continue pendant 24 heures, de jour comme de nuit, pendant une période pouvant aller jusqu’à six mois, tout en montrant le potentiel d’améliorer les biomarqueurs cardiaques et rénaux indépendamment de la réduction de la pression artérielle. Combinées aux données complètes du programme KARDIA de phase 2, ces conclusions renforcent l’idée que le ciblage de l’angiotensinogène, le précurseur le plus en amont du RAAS, avec le zilebesiran offre une approche différenciée qui a le potentiel d’améliorer le contrôle de la pression artérielle et les résultats cardiovasculaires. »

Ces résultats s’ajoutent à l’ensemble croissant de preuves issues du programme KARDIA de phase 2, soulignant le potentiel du zilebesiran pour répondre à un besoin important non satisfait.

« Les patients souffrant d’hypertension non contrôlée malgré l’utilisation de plusieurs traitements de fond sont les plus exposés au risque d’événements cardiovasculaires indésirables majeurs. Il est bien connu qu’une réduction de la pression artérielle systolique de 5 mmHg ou plus peut entraîner une réduction du risque cardiovasculaire », Neha Pagidipati, professeure agrégée de médecine spécialisée en cardiologie au Duke Clinical Research Institute et chercheuse principale du programme KARDIA-3. « Je suis donc très enthousiaste à propos des résultats de l’étude KARDIA-3 qui, associés aux données supplémentaires de phase 2 du programme KARDIA, confirment le potentiel du zilebesiran à réduire de manière significative et durable la pression artérielle chez les patients à haut risque. Cela pourrait permettre un contrôle plus constant de la pression artérielle à long terme et améliorer les résultats cardiovasculaires. Le profil émergent du zilebesiran, qui inclut désormais les résultats de KARDIA-3, souligne sa capacité à relever les défis bien connus liés à la prise en charge des patients hypertendus et justifie la poursuite de l’exploration dans le cadre d’un essai clinique de phase 3 sur plusieurs années portant sur les résultats cardiovasculaires. »

Résultats de la cohorte A de KARDIA-3 :
l’étude de phase 2 KARDIA-3 comprenait deux cohortes (A et B). La cohorte A a évalué le zilebesiran chez des patients présentant un DFG ≥ 45 ml/min/1,73 m2, tandis que la cohorte B comprenait des patients présentant une insuffisance rénale avancée (c’est-à-dire un DFG compris entre 30 et <45 ml/min/1,73 m2). La cohorte A comprenait 270 patients randomisés destinés à recevoir un traitement par zilebesiran (300 mg ou 600 mg) ou un placebo. La randomisation a été stratifiée en fonction de l’utilisation antérieure de diurétiques, de la pression artérielle initiale et de l’origine ethnique. Le critère d’évaluation principal était la variation de la PAS mesurée en consultation au mois 3. Les critères d’évaluation secondaires clés étaient les variations de la PAS mesurée en consultation au mois 6 et la variation de la PAS moyenne ambulatoire sur 24 heures aux mois 3 et 6.

Au départ, 144 (53,3 %), 96 (35,6 %) et 30 (11,1 %) patients prenaient respectivement deux, trois ou plus de trois antihypertenseurs, environ 91 % des patients prenant des inhibiteurs de l’ECA/ARA, environ 66 % des patients prenant un diurétique et environ 58 % des patients prenant des inhibiteurs calciques. La pression artérielle systolique moyenne en cabinet et la pression artérielle systolique ambulatoire moyenne sur 24 heures étaient respectivement de 143,6 mmHg et 142,4 mmHg (N = 270).

• Dans la population globale de l’étude de la cohorte A, le zilebesiran 300 mg a permis d’obtenir des réductions cliniquement significatives de la PAS moyenne mesurée en cabinet et en ambulatoire sur 24 heures au mois 3, qui ont persisté jusqu’au mois 6, par rapport au placebo. Aucune réduction supplémentaire de la PAS n’a été observée avec le zilebesiran 600 mg aux mois 3 et 6.
• Le traitement par 300 mg de zilebesiran a entraîné des réductions plus importantes de la PAS aux mois 3 et 6 chez les patients recevant au moins deux antihypertenseurs, dont un diurétique, et présentant une PAS en consultation ≥ 140 mmHg au départ (N = 110), par rapport au placebo.
• Les réductions de la pression artérielle se sont maintenues pendant six mois et sur toute la période de 24 heures. Des réductions supplémentaires ont également été observées pendant la nuit, période pendant laquelle l’élévation de la pression artérielle est un facteur prédictif important du risque cardiovasculaire.
• Le zilebesiran a également entraîné des réductions précoces et durables des biomarqueurs cardiovasculaires et rénaux pronostiques (NT-proBNP et UACR) chez les patients présentant des biomarqueurs élevés au départ, ce qui suggère la possibilité de réduire les événements cardiovasculaires et rénaux chez les patients à haut risque en cas d’utilisation à long terme.
• Conformément aux études précédentes, le zilebesiran a démontré un profil de sécurité encourageant. La plupart des événements indésirables étaient légers ou modérés, non graves et transitoires, et peu d’entre eux ont nécessité une intervention ; les taux d’hyperkaliémie, de dysfonctionnement rénal et d’hypotension étaient faibles. Dans l’ensemble des groupes de l’étude, des événements indésirables graves ont été observés chez 3,8 % et 4,5 % des patients traités par le zilebesiran et le placebo, respectivement. Aucun décès n’a été signalé au cours de la période de double aveugle de six mois.

Les résultats de la cohorte B de KARDIA-3 devraient être présentés lors d’une prochaine réunion médicale.

Alnylam et son partenaire Roche vont désormais faire passer le zilebesiran à la phase 3 mondiale ZENITH CVOT, qui devrait débuter d’ici fin 2025. ZENITH recrutera environ 11 000 patients dans plus de 30 pays afin d’évaluer le zilebesiran à 300 mg chez des patients souffrant d’hypertension non contrôlée, malgré l’utilisation d’au moins deux antihypertenseurs standards (dont un diurétique), et présentant soit une maladie cardiovasculaire (MCV) établie, soit un risque élevé de MCV. L’objectif principal sera d’évaluer l’impact du zilebesiran sur la réduction du risque de décès cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde (IM) non mortel, d’accident vasculaire cérébral (AVC) non mortel ou d’insuffisance cardiaque (IC) (hospitalisation pour IC ou consultation urgente pour IC), par rapport à un placebo.

Pour plus d’informations sur les présentations d’Alnylam au congrès ESC 2025, y compris une nouvelle analyse exploratoire de l’étude KARDIA-1 mettant en évidence le mécanisme d’action du zilebesiran dans la suppression de tous les substrats en aval de l’AGT, veuillez consulter Capella.

Informations sur la diffusion Web destinée aux investisseurs
La direction d’Alnylam ainsi que Neha Pagidipati, professeure agrégée de médecine spécialisée en cardiologie au Duke Clinical Research Institute, et Bryan Williams, président de médecine à l’University College London, discuteront des résultats de l’étude KARDIA-3 lors d’un événement en direct qui sera diffusé en ligne le 30 août 2025 à 13h00 ET (19h00 CEST). La diffusion Web sera disponible dans la section Investisseurs du site Web de la société à l’adresse www.alnylam.com/events. Une diffusion Web archivée sera disponible sur le site Web de la société environ deux heures après l’événement.

À propos du zilebesiran
Le zilebesiran est un traitement expérimental à base d’ARN interférent administré par voie sous-cutanée, actuellement en cours de développement pour le traitement de l’hypertension afin de réduire le risque cardiovasculaire chez les populations présentant des besoins non satisfaits importants. Le zilebesiran cible l’angiotensinogène (AGT), le précurseur le plus en amont du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS), qui joue un rôle dans la régulation de la pression artérielle (PA) et a un impact sur la santé cardiovasculaire et rénale. Le zilebesiran inhibe la synthèse de l’AGT dans le foie, ce qui peut entraîner des réductions durables de la protéine AGT et, en fin de compte, de l’angiotensine (Ang) II, un vasoconstricteur. Le zilebesiran utilise la technologie GalNAc-conjugate Enhanced Stabilization Chemistry Plus (ESC+) d’Alnylam, qui permet une administration sous-cutanée semestrielle peu fréquente et une sélectivité accrue. Le zilebesiran a démontré sa capacité à contrôler de manière continue la PA avec une administration semestrielle chez les patients souffrant d’hypertension légère à modérée, en monothérapie et en association avec des antihypertenseurs standards, ainsi que chez les patients présentant un risque cardiovasculaire élevé et une hypertension non contrôlée malgré l’utilisation de plusieurs traitements de fond. La sécurité et l’efficacité du zilebesiran n’ont pas été établies ou évaluées par la FDA, l’EMA ou toute autre autorité sanitaire. Le zilebesiran est co-développé et co-commercialisé par Alnylam et Roche.

À propos des maladies cardiovasculaires et de l’hypertension
Les maladies cardiovasculaires (MCV) constituent une crise sanitaire mondiale et une cause majeure de décès dans le monde, responsable d’environ 20 millions de décès par an.^1,2 L’hypertension est la principale cause et le premier facteur de risque modifiable des MCV.³ On estime que 1 adulte sur 3 dans le monde souffre d’hypertension et, malgré la large disponibilité des antihypertenseurs, jusqu’à 80 % de tous les patients, et jusqu’à un tiers des patients traités, n’atteignent pas et ne maintiennent pas les objectifs de pression artérielle (PA).⁴ Même lorsque la PA semble bien contrôlée, son contrôle continu peut rester sous-optimal, entraînant une variabilité de la PA au cours d’une période de 24 heures et à long terme, ce qui expose les patients à un risque accru d’événements cardiovasculaires et de lésions des organes cibles.^5-11 Ces patients ont besoin d’approches novatrices qui non seulement réduisent la PA, mais diminuent également le risque cardiovasculaire global.

À propos de l’iARN
L’iARN (interférence ARN) est un processus cellulaire naturel de silençage génique qui représente aujourd’hui l’un des domaines les plus prometteurs et les plus avancés de la biologie et du développement de médicaments.¹² Sa découverte a été saluée comme « une avancée scientifique majeure qui ne se produit qu’une fois tous les dix ans environ » et a été récompensée par le prix Nobel de physiologie ou médecine en 2006.¹³ En exploitant le processus biologique naturel de l’iARN qui se produit dans nos cellules, une nouvelle classe de médicaments appelés « thérapies iARN » est désormais une réalité. Les petits ARN interférents (ARNsi), les molécules qui médient l’iARN et composent la plateforme thérapeutique iARN d’Alnylam, fonctionnent en amont des médicaments actuels en inhibant puissamment l’ARN messager (ARNm), c’est-à-dire les précurseurs génétiques, qui codent pour les protéines pathogènes ou causant des maladies, empêchant ainsi leur fabrication.¹² Il s’agit d’une approche révolutionnaire susceptible de transformer la prise en charge des patients atteints de maladies génétiques et autres.

À propos d’Alnylam Pharmaceuticals
Alnylam (Nasdaq : ALNY) a mené la traduction des ARN interférents (ARNi) en une toute nouvelle classe de médicaments innovants ayant le potentiel de transformer la vie des personnes atteintes de maladies rares et répandues dont les besoins ne sont pas satisfaits. Basées sur une science lauréate du prix Nobel, les thérapies par ARNi représentent une approche puissante et cliniquement validée qui produit des médicaments transformateurs. Depuis sa fondation en 2002, Alnylam a mené cette révolution de l’ARNi et continue de concrétiser une vision audacieuse pour transformer la possibilité scientifique en réalité. Alnylam dispose d’un vaste portefeuille de médicaments expérimentaux, y compris plusieurs produits candidats en phase de développement avancé. Alnylam met en œuvre sa stratégie « Alnylam P⁵ x25 » visant à fournir des médicaments transformateurs pour des maladies rares et des maladies courantes au profit des patients du monde entier grâce à une innovation durable et à des performances financières exceptionnelles, aboutissant à un profil biotechnologique de premier plan. Alnylam a son siège social à Cambridge, dans le Massachusetts.

Déclarations prospectives d’Alnylam
Ce communiqué de presse contient des déclarations prospectives au sens de la section 27A du Securities Act de 1933 et de la section 21E du Securities Exchange Act de 1934. Toutes les déclarations autres que les déclarations historiques concernant les attentes, les convictions, les objectifs, les plans ou les perspectives d’Alnylam, y compris, sans s’y limiter, les déclarations concernant les plans d’Alnylam visant à faire passer le zilebesiran à un essai clinique mondial de phase 3 sur les résultats cardiovasculaires (ZENITH) d’ici la fin de l’année 2025 ; le nombre de patients qui seront recrutés dans l’essai ZENITH, le nombre de pays dans lesquels ces patients seront situés et la conception spécifique de l’essai ZENITH ; la sécurité et l’efficacité potentielles du zilebesiran dans le traitement de l’hypertension, y compris la possibilité qu’une seule dose de zilebesiran permette de contrôler en continu la pression artérielle sur une période de 24 heures pendant une durée pouvant aller jusqu’à six mois, tout en améliorant les biomarqueurs cardiaques et rénaux indépendamment de la réduction de la pression artérielle, le fait que le ciblage de l’angiotensinogène avec le zilebesiran offre une approche différenciée susceptible d’améliorer le contrôle de la pression artérielle et les résultats cardiovasculaires, la capacité du zilebesiran à être associé à tout traitement antihypertenseur standard, le potentiel du zilebesiran à répondre à un besoin important non satisfait, le potentiel du zilebesiran à obtenir des réductions cliniquement significatives et durables de la pression artérielle chez les patients à haut risque, ce qui pourrait à son tour conduire à un contrôle plus constant de la pression artérielle à long terme et améliorer les résultats cardiovasculaires, et la capacité du zilebesiran à relever les défis bien connus liés à la prise en charge des patients hypertendus ; et les attentes d’Alnylam concernant son aspiration à devenir une société de biotechnologie de premier plan et la réalisation prévue de sa stratégie « Alnylam P⁵ x25 » doivent être considérées comme des déclarations prospectives. Les résultats réels et les projets futurs peuvent différer sensiblement de ceux indiqués dans ces déclarations prospectives en raison de divers risques, incertitudes et autres facteurs importants, notamment, sans s’y limiter, les risques et incertitudes liés à la capacité d’Alnylam à mettre en œuvre avec succès sa stratégie « Alnylam P⁵ x25 » ; la capacité d’Alnylam à découvrir et à développer de nouveaux candidats médicaments et de nouvelles approches d’administration, et à démontrer avec succès l’efficacité et la sécurité de ses produits candidats ; les résultats précliniques et cliniques des produits candidats d’Alnylam, y compris le zilebesiran ; ou les avis des agences réglementaires et la capacité d’Alnylam à obtenir et à maintenir l’autorisation réglementaire pour ses produits candidats, ainsi que des prix et des remboursements favorables ; le lancement, la commercialisation et la vente réussis des produits approuvés d’Alnylam à l’échelle mondiale ; les retards, interruptions ou défaillances dans la fabrication et la fourniture des produits candidats d’Alnylam ou de ses produits commercialisés ; l’obtention, le maintien et la protection de la propriété intellectuelle ; la capacité d’Alnylam à gérer sa croissance et ses dépenses d’exploitation grâce à des investissements disciplinés dans ses activités et sa capacité à atteindre un profil financier autonome à l’avenir ; la capacité d’Alnylam à maintenir des collaborations commerciales stratégiques ; la dépendance d’Alnylam à l’égard de tiers pour le développement et la commercialisation de certains produits ; l’issue de litiges ; le risque potentiel d’enquêtes gouvernementales futures ; et les dépenses imprévues ; ainsi que les risques décrits plus en détail dans la section « Facteurs de risque » du rapport annuel 2024 d’Alnylam sur formulaire 10-K déposé auprès de la Securities and Exchange Commission (SEC), qui peut être mis à jour de temps à autre dans les rapports trimestriels ultérieurs d’Alnylam sur formulaire 10-Q et dans d’autres documents déposés par Alnylam auprès de la SEC. En outre, toute déclaration prospective représente les opinions d’Alnylam uniquement à ce jour et ne doit pas être considérée comme représentant les opinions d’Alnylam à une date ultérieure. Alnylam décline explicitement toute obligation, sauf dans la mesure requise par la loi, de mettre à jour les déclarations prospectives.

¹ GBD 2021 Causes of Death Collaborators. Lancet. 2024;403:2100-2132.
² Lindstrom M, DeCleene N, Dorsey H, et al. J Am Coll Cardiol. 2022;80:2372-2425.
³ Yusuf S, Joseph P, Rangarajan S, et al. Lancet. 2020;395:795-808.
⁴ NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Lancet. 2021;398:957-980.
⁵ Ebinger JE, Driver M, Ouyang D, et al. eClinicalMedicine. 2022;48:101442.
⁶ Kario K. Prog Cardiovasc Dis. 2016;59:262-281.
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⁸ Mezue K, Goyal A, Pressman GS, et al. J Clin Hypertens. 2018;20:1247-1252.
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¹⁰ Tatasciore A, Renda G, Zimarino M, et al. Hypertension. 2007;50:325-332.
¹¹ Mokadem ME, Boshra H, El Hady YA, et al. J Hum Hypertens. 2019;34:641-647.
¹² Elbashir SM, Harborth J, Lendeckel W, et al. Nature. 2001;411(6836):494-498.
¹³ Zamore P. Cell. 2006;127(5):1083-1086.

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